中国学术杂志网

BRCA1/2卵巢癌预防中的运用

 论文栏目:现代妇科发展论文     更新时间:2012-10-28 16:12:25   

本文作者:李 圆 乔 杰 郭红燕 单位:北京大学第三医院妇科

家族性卵巢癌指家族中有≥2位一级或二级亲属罹患卵巢癌。遗传性卵巢癌则是在此基础上,存在卵巢癌易感基因的生殖细胞系突变,后者为诊断的必备条件[1]。全球范围内每年新诊断的卵巢癌约20万例,其中遗传性卵巢癌约占10%。卵巢癌发病率虽然较低,但其死亡率却始终高居妇科肿瘤首位。遗传性卵巢癌相关基因的研究,一方面有助于确定易患卵巢癌的高危人群,从而采取预防措施降低卵巢癌的发生率,定期监测以早期诊断疾病;另一方面有利于更好地了解卵巢癌的发病机制,探索针对性的药物及其它治疗方法。1991年Lynch等将遗传性卵巢癌定义为具有家族聚集性,并呈常染色体显性遗传的卵巢癌。同时将其分为三种类型,即:遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditarybreast-ovariancancersyndrome,HBOCS),遗传性非息肉性结直肠癌综合征hereditarynonpolyposiscolorectalcancersyndrome,HNPCC),遗传性位点特异性卵巢癌综合征(hereditarysite-specificovar-iancancersyndrome)。与前两种综合征相对应的基因分别为乳腺癌易感基因1/2(breastcancersusceptibilitygene1/2,BRCA1/2)和错配修复基因(mismatchrepairgene,MMR)。除BRCA1/2、MMR外,尚有一些不十分明确的易感基因存在。遗传性位点特异性卵巢癌综合征与这类不明确的易感基因相关,其相对罕见,是一种暂时性概念,现已较少使用。此外,与遗传性卵巢癌相关的基因还有RAD51C[2],以及一些低外显率的卵巢癌易感SNPs。本文就BRCA1/2基因在遗传性卵巢癌三级预防工作中的研究进展进行综述。

1BRCA1/2基因概述

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)是最常见的遗传性卵巢癌,目前认为其与BRCA1/2基因突变有关。1988年Newman等通过复杂分离分析方法证实乳腺癌的遗传易感性与常染色体显性遗传的等位基因有关[3]。1990年Hall等研究了23个乳腺癌家系,通过连锁分析的方法证实早发型家族性乳腺癌与位于常染色体17q21位置的基因有关[4]。1年后,Narod等通过研究5个乳腺癌-卵巢癌遗传易感家系,再次证实家族性乳腺癌与位于17q12-q23的基因有关,并且将此基因的意义扩展至与遗传性卵巢癌的发生相关[5]。1994年,Miki等成功分离了该基因并对其进行测序,这一基因位点被克隆鉴定后,命名为BRCA1基因[6]。该基因位于染色体17q21,全长83kb,内含22个外显子,编码含1863个氨基酸的蛋白产物。人类基因中,BRCA1基因不存在第四外显子,且第一外显子不参与编码蛋白产物。BRCA2基因在BRCA1基因报道一年后被发现,位于染色体13q12-13,含有27个外显子,其中26个外显子编码含有3418个氨基酸的蛋白产物。

2BRCA1/2基因突变

在遗传性卵巢癌患者中,BRCA1/2基因突变率随地域以及种族不同有很大差异。一般位点的突变率和奠基者效应(foundereffect)位点的突变率也有很大差异。很多国家和地区都通过大样本量的研究[7-16],发现了本国或本民族BRCA1/2的奠基者效应,见表1。最近的一项关于283例遗传性卵巢癌家系的研究显示,在有≥2位一级亲属为卵巢癌的家族中,BRCA1基因突变率为37%,BRCA2的基因突变率为9%。且基因突变率与家族中卵巢癌或乳腺癌的病例数呈正相关。有≥3位卵巢癌患者以及至少一位乳腺癌患者的HBOCS家族中,BRCA1/2基因突变率高达81%,而在仅有≥3位或≥2位卵巢癌患者的家族中BRCA1/2基因突变率分别为63%和27%[17]。不考虑家族史的卵巢癌一般人群的筛查结果显示,BRCA1/2基因突变率为5%~10%[18]。目前我国的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征BRCA1/2基因突变研究多是有关遗传性乳腺癌或是早发型乳腺癌方面的,关于遗传性卵巢癌的研究较少。已有的研究或是样本量较。蚴侨狈Χ訠RCA1/2基因全基因序列的检测,或是检测方法的灵敏度及特异度不高[19-25]。见表2。2008年饶南燕等[21]做了219例遗传性乳腺癌患者的多中心研究,这是目前国内在乳腺癌中有关BRCA1/2最大样本量的全序列研究,其结果也支持基因突变率与家系特征有关。HBOCS的家系中BRCA1和BRCA2的基因突变率分别为14.3%和28.6%。并且提出BRCA11100delAT和BRCA15589del8可能是中国汉族人群的奠基者效应突变位点[21]。卵巢癌方面国内样本量最大且检测最全面的研究是协和医院陶陶等[19]关于39例来自卵巢癌高危家族的和32例散发型卵巢癌患者的研究,结果提示BRCA基因的总突变率为28.2%,其中BRCA1为22.5%,BRCA2为5.6%;同时结果也支持BRCA15589del8可能为中国汉族人群的奠基者效应位点。总之,目前关于我国遗传性以及散发型卵巢癌BRCA基因突变特点、临床特征、治疗以及预后的数据尚十分缺乏。

3BRCA1/2基因的临床应用

一般女性人群罹患卵巢癌的风险是1.7%,携带BRCA1基因突变的女性70岁前罹患卵巢癌的风险高达39%~46%,而携带BRCA2基因突变的女性70岁前罹患卵巢癌的风险也有10%~27%。遗传性卵巢癌患者约50%是由于BRCA1/2基因突变所致,应用BRCA基因进行卵巢癌的三级预防工作成为当前研究的热点。

3.1一级预防一级预防又称病因预防。BRCA基因的致病性突变是卵巢癌发生的重要高危因素,及时发现致病突变的携带者才能做好一级预防工作。对所有女性人群进行BRCA的遗传咨询以及基因筛查,将造成大量医疗资源的浪费,同时也会造成不必要的恐慌,影响女性的心理健康。Lan-caster等推荐对于遗传易感性大于20%~25%的女性进行基因风险评估,包括:(1)同时患有乳腺癌和卵巢癌的女性;(2)卵巢癌患者,且其三级亲属内有卵巢癌或50岁前发病的乳腺癌患者;(3)德裔犹太人后代的卵巢癌患者;(4)50岁前发病的乳腺癌患者,且其三级亲属内有卵巢癌或男性乳腺癌患者;(5)40岁前发病的德裔犹太人后代的乳腺癌患者;(6)一级或二级亲属中有明确的BRCA基因突变携带者的女性[26]。2004年英国国立卫生和临床决策学院提出的指南[Nationalinstituteforhealthandclinicalexcellence(NICE)guideline]推荐,对于BRCA1/2基因致病突变携带风险大于20%者进行基因筛查[27]。但如何评估BRCA1/2基因突变的携带风险,尚无统一标准。目前应用于临床的有以下几种风险评估模型和评分系统:BOADICEA模型、BRCAPRO模型、IBIS模型、Myriadprevalencetables和Manchesterscoringsystem。总的来说,它们均是通过家族史、先证者疾病特点等已知信息,来计算携带BRCA1/2基因突变的可能性。但不同模型对数据的采集以及危险因素的考虑各有侧重。BOADICEA、BRCA-PRO、IBIS模型不仅可以评估携带BRCA1/2基因突变的可能性,还能预测其发生乳腺癌的风险,前两者同时可以预测发生卵巢癌的风险。Antonio等对上述5个数学模型及评分系统进行评估,研究结果表明上述模型均可以经济有效地对HBOC进行遗传风险评估,其中以BOADICEA模型效果最好[28]。对携带致病突变的高危人群可采取的卵巢癌一级预防措施包括:口服避孕药物和双侧卵巢-输卵管切除术。口服避孕药物可以降低卵巢癌的发生率,这一结论不仅适用于一般人群,对BRCA1/2致病基因携带者同样适用。Narod等学者关于368例遗传性卵巢癌患者及其姐妹的病例对照研究结果认为,口服避孕药物可以降低发生卵巢癌的风险,且风险降低的程度与药物使用时间呈正相关,使用口服避孕药物时间≥6年者,卵巢癌的发生风险可降低60%[29]。Whittemore等学者关于451例BRCA基因突变携带者的研究也支持上述结论,且随着口服避孕药物使用时间的延长,风险每年约降低5%[30]。但口服避孕药物是否会增加乳腺癌的患病风险一直存在争议。Narod等认为口服避孕药物会轻微增加BRCA1致病基因携带者罹患早发型乳腺癌的风险(OR1.20,95%CI1.02~1.40),特别是对那些开始服用年龄小于30岁或使用时间超过5年的女性,同时口服避孕药物并不增加BRCA2基因突变携带者的乳腺癌风险(OR0.94,95%CI0.72~1.24)[31]。Haile等的研究认为,口服避孕药物使用时间超过5年的BRCA2基因突变者患乳腺癌的风险会增加(OR2.06,95%CI1.08~3.94)[32]。但Milne等的研究则认为,小剂量口服避孕药并不增加BRCA1/2致病基因携带者患早发型乳腺癌的风险,反而降低BRCA1基因突变携带者患早发型乳癌的风险(OR0.22,95%CI0.1~0.49,P<0.001)[33]。故口服避孕药物特别适用于已行预防性乳腺切除术的致病基因突变携带者。双侧卵巢-输卵管切除术被认为是最有效的卵巢癌、输卵管癌一级预防措施。2009年的一项meta分析显示,该手术可以降低至少80%的BRCA1/2相关卵巢癌、输卵管癌以及50%的BRCA1/2相关乳腺癌的发生风险[34]。该手术适用于已经生育的高危女性,术前应充分评估患者的生育要求、卵巢癌的易患风险以及手术导致的绝经期症状。BRCA1基因突变者卵巢癌平均发病年龄53岁,故推荐手术时机为40岁左右。BRCA2基因突变的卵巢癌发病年龄晚,至50岁时患卵巢癌的风险也只有2%~3%,故手术时机可以适当后延。术后20年原发性腹膜癌的累计发生率是4%~5%[35],故术中应行腹膜多点活检,术后仍需定期监测血清CA125。目前认为短期的激素替代疗法可以有效缓解术后的绝经期症状,且不增加乳腺癌的风险[36]。

3.2二级预防二级预防是指对高危人群进行定期监测从而达到早发现、早诊断、早治疗的预防措施。对于不愿口服避孕药物、有生育要求及无法接受预防性双侧卵巢-输卵管切除术的高危人群,只能采取二级预防措施。目前推荐的方法是:自35岁开始,每半年进行1次盆腔查体、血清CA125以及阴道超声检查。但尽管如此,尚无证据表明这种妇科查体、肿瘤标记物加超声的联合监测可以降低BRCA1/2相关的卵巢癌的病死率。Hogg等回顾了1988年到2003年间文献报道的通过定期体检检出的卵巢癌,发现其中Ⅰ期的病例有近50%为交界性肿瘤、颗粒细胞瘤及生殖细胞肿瘤。即使在上皮性癌中,也以子宫内膜样、透明细胞及黏液性的病理类型居多。而目前公认BRCA1/2相关卵巢癌以浆液性上皮性癌为主,故认为定期监测无法降低BRCA1/2相关卵巢癌的风险[37]。PLCO项目团队最近发表的关于78216例美国妇女的随机对照研究结果也认为,定期血CA125测定及阴道超声检查与常规体检相比并不能降低卵巢癌的病死率(RR1.18,95%CI0.82~1.71),且假阳性结果造成的手术还会带来相应的并发症[38]。Menon等最近结题的发表在JAMA上的研究也支持此结论[39]。

3.3三级预防三级预防又称临床期预防,即对已患病者采取及时有效的治疗措施。研究表明,携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者与散发型卵巢癌患者相比预后较好,对一线及二线铂类药物的化疗反应、总体生存时间以及无病生存时间均高于对照组[40]。BRCA1/2均为抑癌基因,其编码的蛋白通过参与DNA损伤修复、细胞周期监控、凋亡、转录调控以及参与泛素化等过程抑制肿瘤的发生。BRCA1/2基因编码的蛋白参与DNA损伤的识别与修复,BRCA基因突变将导致其编码蛋白功能丧失,从而促进肿瘤的发生。但也正因如此,BRCA1/2基因突变者对以损伤DNA为药理机制的化疗药物敏感。顺铂、卡铂等铂类均属此类药物[41,42]。BRCA1/2基因致病性突变是导致BRCA蛋白表达下降或缺失的原因之一,DNA启动子甲基化等其它途径也可导致BRCA蛋白丧失功能。Thrall等发现散发型卵巢癌患者中BRCA1蛋白表达下降或功能缺失十分普遍,且有此特点的患者预后较好[43]。所以有学者推荐,将BRCA1作为化疗方案选择的生物标记物,且将其作为新药物研发的治疗靶点[41,44]。PARPinhibitors、HDACinhibitors、CHKinhibitors和Proteasomeinhibitors是4类目前正在进行临床前期或临床实验的新兴卵巢癌治疗药物,它们均是作用在BRCA1途径上的小分子抑制物,可以增加铂类药物的化疗敏感性[45,46]。关于这4类药物的作用机制及近年研究见表3。这些药物的研发为临床卵巢上皮性癌的治疗开拓了新的思路。的患病风险;同时有助于理解卵巢癌的发生机制,利于治疗药物的研发,为卵巢癌的诊治提供新的角度。综上,遗传性卵巢癌相关基因BRCA1/2的研究对遗传与非遗传性卵巢癌的预防、诊断以及治疗都有着重要意义。


学术网收录7500余种,种类遍及
时政、文学、生活、娱乐、教育、学术等
诸多门类等进行了详细的介绍。


现代妇科发展论文
@2008-2012 学术网
主机备案:200812150017
值班电话
0825-6697555
0825-6698000

夜间值班
400-888-7501

投诉中心
13378216660
咨询电话
唐老师:13982502101
涂老师:18782589406
文老师:15882538696
孙老师:15982560046
何老师:15828985996
江老师:15228695391
易老师:15228695316
其它老师...
咨询QQ
89937509
89937310
89903980
89937302
89937305
89937307
89937308
业务
综合介绍
论文投稿
支付方式
常见问题
会员评价
关于我们
网站简介
版权声明
友情链接
人员招聘
联系我们